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新陈代谢调节

最早发现的反馈控制机制如下式: 新陈代谢调节 式中 E1为关键酶,它催化的是非平衡反应;其余的酶催化的是平衡反应;表示P是E1的抑制剂,即用途径的终产物抑制催化途径第一步反应的关键酶。这种调节机制称为反馈抑制。其作用原理是:当P的浓度偏高时,它抑制E1的活性,使途径速度减慢,P的浓度下降;当P的浓度偏低时,则解除它对E1的抑制,使途径速度加快,P的浓度升高。

机体调控各个代谢途径的速度,使代谢与生理活动和内外环境条件改变相适应的过程。代谢调节有两方面的作用:①在一定条件下调节各个代谢途径以及每一途径中各个反应的速度,使之相互协调,以恒态的方式向前进行。②在动物的生理条件或环境条件发生改变时,则加快和(或)减慢某些代谢途径的速度,甚至启动或停止某些代谢途径,使代谢处于新的恒态,以和改变了的条件相适应。

代谢的调节是由机体的调节机制实现的。动物复杂的调节机制是在长期进化过程中逐渐完善的,具有精确、灵敏和适应环境复杂多变的特点。疾病的发生是由于调节机能发生障碍,或者条件过分改变,超出了调节机制的能力所致。代谢调节的研究起始于20世纪40年代,当前的发展很快,是生物化学中最活跃的研究领域之一。目前代谢调节的研究已涉及到生理活动的各个方面。

高等动物的代谢调节分为细胞水平的调节和全身性的调节两种方式。细胞水平的调节是指每个细胞自己调节自己的代谢,以适应其条件的改变而正常生存和活动,也是全身性调节的基础。高等动物是多细胞生物,而且在个体发育过程中细胞发生了分化,不同细胞执行着不同的功能,并互相协调以完成整个生命活动。协调全身所有细胞代谢的机制即为全身性调节,它主要由神经和激素来完成。

高等动物调节代谢的机制很复杂,而且多种多样。一个代谢途径常用多种方式调节,以适应条件的多种变化。目前对这些调节机制的了解还很不深入和全面,因而难以进行合理的分类。然而由于代谢调节的基本内容是调控各个代谢途径以及每个途径中各个反应的速度,而这些速度又都是由酶的活性决定的。所以代谢调节的实质是调控所有酶的活性。因此,当前通常是根据改变酶活性的方式把代谢调节的机制分为两类:①改变酶的含量,称为酶含量的调节。这种调节比较缓慢,需要几小时甚至几天才能实现其调节效应,所以是慢调的机制。②酶的含量不变,用小分子的抑制剂或激活剂改变酶的活性,称为酶活性的调节。这种调节是迅速的。当条件改变时,能在几分钟甚至几秒钟内即实现其调节效应,所以是快调的机制。

关键酶

代谢的调节是用化学信号改变酶的含量或活性,从而改变代谢途径的速度。这种化学信号称为代谢调节物。它们是代谢的中间产物,或是由特殊组织产生的仅用于调节的物质(如激素、神经递质等)。实际上所有的酶都是受到调控的。然而调节物首先直接作用于途径中的某一个酶,使此酶的活性发生改变,并由此引起途径中所有其余的酶活性都发生相应的改变,使途径速度加快或减慢。调节物直接作用的酶称为此途径的关键酶,也叫调节酶。关键酶的活性比途径中其余酶的活性低很多,所以它的活性决定着整个代谢途径的速度,因此关键酶也是限速酶。它们所催化的反应称为限速反应。关键酶的活性比较低,不足以使它催化的反应接近平衡,而是偏离平衡很远,在生物化学中称这种反应为非平衡反应,其底物的量远远超出了酶能结合的量。因此,关键酶的活性不受或很少受其途径底物(指经由途径转变为终产物的底物,不包括酶的辅助因子和腺苷三磷酸(ATP)等或产物浓度改变的影响,而受途径底物以外的其他物质(调节物)的调控。

途径中其余酶的活性很高,它们催化的反应接近平衡(但不能达到平衡),在生物化学中称这种反应为平衡反应。这些酶的活性随其底物或产物浓度的改变而改变。当条件发生改变而需要加快某一代谢途径的速度时,机体发出的信号(代谢调节物)作用于该途径的关键酶,使其活性升高。于是此酶催化的反应加快,其产物的浓度升高。由于此酶的产物是下一个酶(不是关键酶,催化的是平衡反应)的底物,因而下一个酶的活性也随之相应增高,如此连续下去,使途径中所有的酶的活性都相应增高,途径的速度就加快了。加快的程度与关键酶活性升高的程度相当。使途径速度减慢的情况也是如此。每个代谢途径都至少有一个关键酶,复杂的代谢途径则可有少数几个。

反馈控制

代谢的调节要求对条件的改变做出准确无误的反应。机体主要是利用反馈控制做到这一点的。最早发现的反馈控制机制如下式:

新陈代谢调节

式中 E1为关键酶,它催化的是非平衡反应;其余的酶催化的是平衡反应;表示P是E1的抑制剂,即用途径的终产物抑制催化途径第一步反应的关键酶。这种调节机制称为反馈抑制。其作用原理是:当P的浓度偏高时,它抑制E1的活性,使途径速度减慢,P的浓度下降;当P的浓度偏低时,则解除它对E1的抑制,使途径速度加快,P的浓度升高。所以实质上是途径终产物自己控制产生自己的速度,以保持其浓度正常恒定。这种调控机制的明显优点是准确无误。而且由于P抑制的是途径中第一个酶,因而最经济。反馈抑制是反馈控制中最简单、典型的例子。现已发现动物体内还有多种其他形式的反馈控制。当前反馈控制的概念已扩大为所有用途径底物以外的调节物调控关键酶的机制。反馈控制是机体普通存在的基本调控机制。

酶活性的调控

这种以小分子化合物抑制或激活关键酶的调控机制的特点是迅速,它是通过变构调节和一系列的放大机制实现快调的。关键的问题是如何做到调节物的浓度改变很小,即可使关键酶的活性发生很大的改变。

变构调节

已知的关键酶都是变构酶。由于变构酶的活性随其调节物浓度改变而改变的曲线为S型,不同于一般酶的双曲线型,因而提高了它对调节物浓度改变的敏感性。据计算,要使一般酶的活性在其最大活性的10~90%间变动(使途径速度发生9倍的改变,代谢调节通常需要这样大的改变),需要调节物的浓度改变(增高或降低)约80倍,这是动物不能忍受的。因为调节物一般都是代谢的中产物,80倍的改变不易做到。即使能够做到也需时较长,达不到快调的目的。而且这样大的浓度改变对机体也会产生不利的影响。然而由于关键酶是变构酶,只要调节物的浓度改变4倍,即可使关键酶的活性发生同样大的改变。4倍的改变动物一般能够忍受。

底物循环

在代谢调节中常常需要关键酶的活性在其最大活性的1~99%之间变动。此时即使关键酶是变构酶,也需要调节物的浓度发生100倍左右的变化,动物不能忍受,必需有放大机制。底物循环便是这种放大机制之一。在途径:

中,E1和E2同时具有

活性,因而形成了S变为A,A同时又变为S的底物循环。途径速度等于E1减去E2的活性。由于调节物同时活化E1和抑制E2(或者相反),所以当调节物浓度发生一定改变时,可使途径速度的改变比没有底物循环时大很多。在动物体内相当普遍地存在着这种底物循环。

酶促酶型互变

也叫化学修饰。这种放大机制如图:

新陈代谢调节

其特点是:①途径中的关键酶有活性的和无活性的两种型,它们之间在化学结构上常常仅差一个(有或无)基团,最常见的是磷酸基团。②在E1催化下,无活性型加上或减去一个基团,变为活性型。此反应达到平衡时99%的酶为活性型。在E2催化下,活性型减去或加上一个基团,变为无活性型。此反应达到平衡时99%的酶变为无活性型。③调节物X不直接作用于关键酶(与变构调节不同),而是活化E1和抑制E2。其放大原理是:当E1的活性大于E2时,99%的关键酶为活性型。只要调节物的浓度发生较小的改变,使E2的活性大于E1,即可使99%的关键酶变为无活性型。所以当调节物浓度改变4倍时,足以使关键酶的活性迅速地在其最大活性的1~99%间变动。

酶级联

这是一种非常放大的机制,如图:

新陈代谢调节

当调节物X的浓度稍有升高时,可使E1(小量)活化。活化的E1可使大量的E2活化。活化的E2又可使更大量的关键酶活化。由于是逐级的酶促反应,每步的放大作用都很大。因而只要调节物的浓度发生很小的变化,就可使关键酶的活性立即发生很大的变化。级联的酶数越多,放大的作用也越大。已知许多激素以及血液凝固等都是用的这种放大机制。所以某些激素的分泌量虽微,却能迅速实现其很大的调节效应;血管破裂产生的凝血因子很少,却能很快引起凝血。

酶含量调控

通过调控酶合成或降解的速度以改变酶的含量。由于酶的合成速度较慢,所以这是慢调的机制。在动物体内已知有通过改变酶的降解速度以改变酶含量的事实,但对其机制则了解甚少。调控酶的合成是在转录和翻译两个水平上进行的。

转录水平的调控是调控基因的转录或不转录,以及转录的快慢,从而控制酶的产生或不产生,以及产量的多少。当前对细菌的调控机制了解的比较多,对高等动物则了解的比较少。调控的原理是在编码酶的结构基因的前面有调控区。不同结构基因的调控区的结构不同。通过调控区与特异物质(通常是蛋白质)的结合而促进或抑制结构基因转录。促进转录的特异物质称为激活物,用激活物调控的机制称为阳性调控或正调控。抑制转录的物质称为阻遏物,用阻遏物调控的机制称为阴性调控或负调控。在动物的生长、发育、细胞分化、某些激素的作用以及营养成分发生改变时,常采用转录水平的调控,因而是非常重要的一种调控方式。

翻译水平的调控对高等动物也很重要。因为高等动物的信使核糖核酸(mRNA)寿命比较长(细菌的很短),在转录生成后可以使用较长的时间。所以可通过调控翻译或不翻译某种mRNA以及翻译的快慢,以改变合成该mRNA编码的酶的速度。目前对高等动物翻译水平调控的机制了解的尚少。

转录水平和翻译水平的调控统称为基因表达的调控,是当前生物化学中最活跃的研究领域之一。

全身性调控

以神经和激素的作用为主导的全身性调控,起着两方面的作用。①在一定条件下调控全身各个组织细胞的代谢,使之相互协调。②当生理的或环境的条件发生改变时,协调的改变多种组织和器官的代谢以进行适应。神经能够精确地感受到许多内外环境条件的改变,它或直接发出信号(神经递质),或间接通过激素,以改变某些酶的含量或活性而改变代谢。不同激素对代谢的作用不同。当条件发生改变时,某些激素的分泌量发生改变。分泌的激素随血液运至全身,但仅对其靶细胞发挥调节作用,改变这些细胞的代谢以和改变了的条件相适应。例如,当体内缺糖而血糖偏低时,低血糖促使胰岛素的分泌减少,肾上腺素和胰高血糖素的分泌增多。胰岛素的减少降低了血糖进入各种细胞去利用,肾上腺素和胰高血糖素分泌增多则一方面促进肝糖原分解以补充血糖,同时还促进脂肪酸的动员和各种组织利用脂肪酸以节约糖。胰高血糖素还促进肝中糖的异生作用以补充体内的糖等。其总的结果是使血糖恢复至正常水平。当血糖偏高时则做与上述相反的调控。全身性调控的特点是,当条件发生改变时,机体常用多种激素改变多种组织的代谢以进行适应。