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促性腺激素释放激素

一种可促使腺垂体合成和释放促性腺激素的神经激素。1960年初哈里斯(G.W.Harris)等由动物及人的下丘脑提取物中发现,至1969年经沙莱(A.V.Schally)及古耶曼(R.Guillemin)等提纯并证实其为十肽结构物,因有明显的促腺垂体释放促黄体素的功能,故命名为促黄体素释放激素(LHRH或LRH)。以后又发现它也能促使释放促卵泡素,故又称为促性腺激素释放激素(GnRH)。

一种可促使腺垂体合成和释放促性腺激素神经激素。1960年初哈里斯(G.W.Harris)等由动物及人的下丘脑提取物中发现,至1969年经沙莱(A.V.Schally)及古耶曼(R.Guillemin)等提纯并证实其为十肽结构物,因有明显的促腺垂体释放促黄体素的功能,故命名为促黄体素释放激素(LHRH或LRH)。以后又发现它也能促使释放促卵泡素,故又称为促性腺激素释放激素(GnRH)。

GnRH主要来源于下丘脑的弓状核及正中隆起部的神经内分泌细胞。经过微血管丛,并通过垂体门脉系统进入腺垂体。

从猪、羊、牛的下丘脑提纯的GnRH,确定分子结构为十肽(图),分子量为1181,至今尚未发现哺乳动物的GnRH分子结构具有种属差异。天然GnRH在下丘脑含量极微,从165000个猪下丘脑中仅提出几毫克纯品,且提取技术复杂,成本昂贵,难以在生产中应用。目前中国已有人工合成的GnRH及其类似物的商品供实际生产应用。

GnRH十肽结构示意图

在GnRH分子中,氨基端的三肽是它的生物活性基团,其他部分为结合基团,改变氨基端三肽的氨基酸构型或种类,会使其生物活性受到破坏,但只有氨基酸的三肽并不能表现活性,需要结合基团同其特异受体结合,GnRH分子才能具有生物活性。如能加强结合基团的稳定性,使之失活减慢,或加强其与靶细胞受体的亲合力,即可间接的增强其生物活性,如在第5、6和6、7位氨基酸之间最易受到酶的破坏而断裂。此时如用D型氨基酸代替6位天然L型,即可增强其稳定性和亲合力。采用人工合成的GnRH或其类似物时,常常有目的地改变分子中的局部结构,以增强其活性(高效类似物),或降低其活性(颉颃性类似物)。在畜牧生产中,多用GnRH高活性类似物来调整家畜生殖机能和诱发排卵等。

根据对猪、羊、牛、兔、猴及大鼠等动物的试验结果,发现GnRH及其高活性类似物有以下重要生理作用:①生理剂量的GnRH主要引起垂体LH和FSH的合成与释放,但以对LH的刺激作用为主;②长时间或大剂量应用GnRH或其高活性类似物,会产生抗生育作用,如抑制排卵、延缓附植、阻碍妊娠等,甚至引起卵巢和睾丸萎缩。由于这种作用与其原来的促LH和FSH释放与合成的作用的后果相反,故称之为GnRH的异相作用;④GnRH可诱发其交配行为。又如除垂体外,体内其他部位如松果腺、脑脊液、胎盘、胰腺、肠等处都有较高水平的GnRH分布,而在睾丸、卵巢、肝、脾、肾上腺皮质、心肌、肺等组织都存在GnRH的低亲合力受体,这些都为GnRH的垂体外作用提供了生理学依据。

在生理条件下,GnRH的分泌活动受中枢神经系统的控制,同时受血液中GnRH水平、垂体LH和FSH激素水平、性腺类固醇激素水平的反馈调节。